قراءة تحليلية وإرشادات علمية عملية لتشخيص و علاج ترسب الحديد في المخيخ كأحد اضطرابات NBIA

قراءة تحليلية وإرشادات علمية عملية لتشخيص و علاج ترسب الحديد في المخيخ كأحد اضطرابات NBIA

بقلم: الدكتور رضوان أبوسيف
أخصائي تشخيص وتطوير القدرات العقلية والذهنية

عكفت على كتابة هذا المقال بعد أن جاءني اتصال متأخر مساء الأربعاء الماضي من شاب رائع مصاب بهذا المرض، لمست في كلامه حجم  معاناة المصابين بمثل هذه الأمراض والاضطرابات النادرة، حيث يعانون وذويهم من حالة تخبط وحيرة في جميع مراحل التشخيص والعلاج، فأحببت أن يكون هذا المقال بمثابة بوصلة إرشادية لهم في جميع مراحل رحلة الاكتشاف والتفسير للأعراض ثم لجميع مراحل رحلة التشخيص والعلاج. 

في البداية يجب أن نتفق على أن ترسّب الحديد في المخيخ يصنف كأحد أكثر المظاهر العصبية النادرة التي لا زالت بحاحة للإجابة على أسئلة كثيرة ومعقدة حول آليات الدماغ في العلاج النفسي وطب الأعصاب الجزيئي، خصوصًا عندما يحدث ضمن طيف الاضطرابات المعروفة باسم Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA).

ورغم أن الصورة السريرية تبدأ عادة بأعراض حركية واضحة مثل خلل التوتر (Dystonia) أو الترنّح المخيخي (Cerebellar Ataxia)، إلا أن الحقيقة البيولوجية التي تقف خلف هذه الأعراض أعمق بكثير مما يبدو سريريا وظاهريا.
فإنّ ما نراه على مستوى الحركة والتوازن هو مجرد أعراض ظاهرية، بينما يبقى الجزء الأكبر غارقا في شبكة معقدة من الاضطرابات الاستقلابية (الأيضية Metabolic) والجينية والتنكسية.

حيث يبدأ ترسّب الحديد في المخيخ كآلية مرضية (Pathophysiology)، فالدماغ يحتاج إلى الحديد كعنصر أساسي في تصنيع الناقلات العصبية (Neurotransmitters)، وتنظيم الميتوكوندريا (Mitochondrial Function)، وإنتاج الطاقة عبر ATP، وتخليق الدهون الضرورية لغمد الميالين، غير أنّ هذا الحديد يجب أن يبقى مضبوطًا داخل نظام محكم يعتمد على بروتينات التخزين والنقل مثل Ferritin و Transferrin، فعندما يتعطّل هذا النظام، سواء بسبب طفرة جينية أو خلل استقلابي أيضي يتحول الحديد الحر إلى مادة سامة ذات قدرة على توليد Reactive Oxygen Species (ROS).

لتدخل الخلية في حلقة تنكسية تنتهي بتدمير الخلايا العصبية خاصة في المخيخ والعقد القاعدية، وفي الوقت نفسه يعد NBIA اضطرابًا أيضيا (استقلابيا) أو ما يسمى Metabolic Disorde قبل أن يكون اضطرابًا حركيا، فمعظم حالات NBIA تنشأ من طفرة وراثية محددة في أحد الجينات المسؤولة عن مسار استقلابي أساسي داخل الخلية العصبية. ومن أشهرها:

1) طفرة PANK2 – مرض PKAN،
حيث أن هذا الجين مسؤول عن تصنيع إنزيم Pantothenate Kinase 2 وهو الخطوة الأولى في تصنيع Coenzyme A، وهو العمود الفقري لعمليات الاستقلاب الخلوي.، وعندما يتعطل CoA يتباطأ استقلاب الدهون وتتعطل الميتوكوندريا، مما يعني تراكم الإجهاد التأكسدي، ويتجمّع الحديد داخل الخلايا العصبية، ومن ثم تبدأ عملية تنكس تدريجي لا يمكن وقفها بسهولة، وهذا يؤدي لترسب الحديد كنتيجة ثانوية لخلل استقلابي لا لسبب أولي.

2) طفرة FTL – Neuroferritinopathy،
وفي هذه الحالة تكون المشكلة في بروتين Ferritin الذي يخزّن الحديد. حيث أن هذه الطفرة تمنع البروتين من احتواء الحديد، فيبقى الأخير حرًا داخل الخلية، ويتحوّل من عنصر مفيد إلى آلة تدمير دقيقة.

3) علاقة NBIA باضطرابات الميتوكوندريا:
كما نعلم أن الميتوكوندريا هي أكبر مستخدم للحديد في الخلية العصبية. وإصابة الميتوكوندريا تؤدي إلى تلف استقلاب الطاقة وتراكم الحديد وضعف إزالة الجذور الحرة وتسارع التنكس العصبي؛ ولهذا فإن كثير من الباحثين يصنفون NBIA، وخاصة PKAN، ضمن Mitochondrial-Related Neurodegenerative Disorders.

وأود في هذا المقال أن أقدم للقاريء الكريم لمحة موجزة  حول الأعراض السريرية لهذا الاضطراب، من الدوائر الجزيئية إلى الصور الحركية، فعندما يدخل المخيخ في دائرة التنكس يبدأ المريض بإظهار اختلال التوازن أو ما يظهر على صورة ترنّح (Ataxia) واضطراب في المشي ورعشة مخيخية تؤدي لصعوبات دقيقة في الحركة (Coordination Deficit).
كما تؤدي لإصابة العقد القاعدية التي تظهر على شكل خلل التوتر العضلي (Dystonia)، و رعاش (Tremor)، قد تظهر اضطرابات في الكلام وبطء في الحركة (Bradykinesia)، وفي بعض الأنواع يظهر كذلك تدريجيًا ضعف إدراكي وبطء في المعالجة الذهنية، كما قد يظعر اضطراب سلوكي أو عاطفي، وهذا كله يجعل NBIA حالة متعددة الوجوه، فهي تجمع بين اضطرابات حركية و معرفية و سلوكية ضمن إطار واحد.

وفيما يخص تصنيف اضطرابات طيف NBIA فهي تصنف كمرض (Disease)، لكنها أمراض وراثية تنكسية متقدمة أي Hereditary Metabolic Neurodegenerative Disease، وفي نفس الوقت يعتبر كذلك اضطراب (Disorder)، لأنه يؤدي إلى اختلال واضح في الحركة والتوازن وإدراك الزمن، بل والأداء النفسي والعقلي
ووظائف الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي.وكذلك يعتبر إعاقة (Disability) إذا ما نظرنا له من الجانب الوظيفي وليس الطبي.

وكما سبق التنويه إليه، أنه مع تطور هذا المرض قد تظهر إعاقة حركية، وإعاقة تعليمية وإعاقة تواصلية بل وإعاقة سلوكية؛ لذلك فإن NBIA يجمع في تصنيفه كونه مرض و اضطراب، بل وقد يتطور لإعاقة. لذلك لا يمكن التعامل مع NBIA وفقا لأعراضه فقط، أي لا يمكن التعامل معه كاضطراب حركي فقط،

بل كمنظومة مرضية كاملة ونادرة قد تؤدي مع الوقت إلى إعاقة متعددة الأبعاد وفيما يخص علاج تترسب الحديد على المخيخ، وما يشابهه من اضطرابات طيف NBIA أود أن أنوه إلى أحدث التطورات البحثية (2024–2025) التي تناولت ما يسمى بالعلاج بالاستخلاب والمعروف باسم Deferiprone (DFP) والذي يعد العلاج الأكثر دراسة لأنه يستطيع عبور Blood–Brain Barrier، حيث يعمل على سحب الحديد مباشرة من الخلايا العصبية.

 ولقد أظهرت التجارب الحديثة انخفاضًا بسيطًا إلى متوسط في كمية الحديد عبر QSM، واستقرارًا في بعض الأعراض في المراحل المبكرة، لذا فإنه من الضروري مراقبة العدلات أسبوعيًا لمنع Neutropenia، لكن رغم النتائج الإيجابية لم يُثبت الدواء حتى الآن قدرة قوية على إيقاف المرض، وإنما مجرد  إبطاء تقدمه.

وفيما يتعلق بالعلاج الجيني والذي يسمى Gene Therapy فهو يمثل المستقبل الحقيقي للعلاج. حيث يجري تطوير نواقل فيروسية من نوع AAV قادرة على إدخال نسخة سليمة من جين PANK2، والتعبير المستمر عنه داخل الخلايا العصبية؛ لإيقاف الحلقة المرضية قبل أن تصل لمرحلة الترسّب، ولكن هذه العلاجات لا زالت في مرحلة ما قبل السريرية، لكن نتائج الحيوانات تبشر بانتقالها للبشر خلال السنوات المقبلة إن شاءالله.

أما فيما يتعلق بما يسمى تحرير الجينات – CRISPR/Cas9، فالفكرة هنا ليست استبدال الجين فقط، بل تصحيحه داخل الخلية العصبية نفسها بشكل دائم، وهذه التقنية تواجه تحديات في توصيل النظام الجيني إلى الدماغ، لكنها قد تصبح الحل النهائي لاضطرابات مثل Neuroferritinopathy، فمما يتكرر ذكره في الدراسات، هو أهمية QSM في تقييم العلاج، فتقنية Quantitative Susceptibility Mapping أصبحت اليوم المعيار الذهبي لقياس تراكم الحديد بدقة، وتستخدم في كل التجارب الحديثة؛ لأنها توفر قياسًا عدديًا لكمية الحديد، وتساعد في تتبّع تأثير الأدوية، كما تسمح بمقارنة الحالات ومتابعتها بشكل موضوعي؛ فهي أداة أساسية في تقييم فعالية DFP والعلاج الجيني مستقبلًا.

وأختم هذا المقال الموجز بأن ترسّب الحديد في المخيخ ليس مجرد تراكم معدني، بل ظاهرة نهائية لاضطراب أيضي استقلابي جيني عميق يُصيب الخلية العصبية في أساس عملها. حيث تتداخل فيه الوراثة واستقلاب الميتوكوندريا والحديد، والإجهاد التأكسدي، والحلقة التنكسية. 

ومع أنّ العلاجات الحالية تسعى لإبطاء المرض، إلا أنّ الأبحاث الحديثة في العلاج الجيني وتحرير الجينات تفتح الباب لأول مرة أمام إمكانية تصحيح الأساس الجزيئي للمرض وربما إيقافه بشكل جذري في المستقبل إن شاء الله.

وأود في هذا المقال أن أقدم للقاريء، سواء كان من المصابين بهذا المرض أو من أسرهم، معلومات حول أهم الجهات العالمية التي تُعنى بتشخيص وعلاج اضطرابات تراكم الحديد في الدماغ، وبخاصة أمراض NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation)، حيث أن المراكز السريرية المعتمدة من NBIA Alliance. الذي يمثل تحالف الدولي يضم نخبة من المؤسسات الطبية والبحثية التي تمتلك خبرة حقيقية في التعامل مع هذه الاضطرابات النادرة، ويُعد الموقع الرسمي لـ NBIA-Alliance مرجعًا موثوقًا يُقدّم قائمة محدّثة بالمراكز التي تستقبل المرضى وتوفّر تشخيصًا دقيقًا وعلاجًا متخصصًا.

ومن أبرز هذه المراكز:

١) معهد فريدريخ_باور (Friedrich-Baur Institute) في جامعة ميونخ بألمانيا، وهو واحد من أهم المؤسسات الأوروبية المتقدمة في مجال طب الأعصاب الوراثي. يقود الفريق هناك كل من البروفيسور Thomas Klopstock والدكتور Ivan Karin، وهما من أشهر الباحثين في الطفرات الجينية المرتبطة باضطرابات تراكم الحديد داخل العقد القاعدية والمخيخ.

٢)  في إيطاليا، يُعد معهد كارلو بيستا للأعصاب (Istituto Neurologico Carlo Besta – IRCCS) مركزًا مرجعيًا عالميًا، ويشرف عليه البروفيسور Nardo Nardocci الذي أسهم لعقود في توصيف الأنماط السريرية والجينية لمرضى NBIA، خصوصًا الأنواع المرتبطة بطفرات PANK2 و PLA2G6.

٣) وفي إسبانيا، فيحتضن مستشفى فال دي هبرون (Hospital Vall d’Hebrón) في برشلونة أحد الفرق المتخصصة بقيادة البروفيسورة Belén Pérez Dueñas ضمن قسم طب أعصاب الأطفال. ويلعب هذا المركز دورًا أساسيًا في تقييم المرضى صغار السن ومتابعتهم ضمن برامج بحثية مرتبطة بالعلاجات التجريبية.

٤) وفي بريطانيا، يُعد MRC Mitochondrial Biology Unit في جامعة كامبريدج من أهم الوحدات البحثية التي تدرس الاضطرابات العصبية ذات الأساس الأيضي الميتوكوندري، ويقود الفريق هناك البروفيسور Patrick Chinnery  المعروف بخبرته في الأمراض التنكسية المرتبطة بخلل الطاقة الخلوية وتراكم المعادن.

٥) كما يبرز مركز آخر في أوروبا الشرقية، وهو قسم الأعصاب بجامعة بلغراد في صربيا، والذي يشرف عليه البروفيسور Marina Svetel والدكتورة Iva Stankovic وقد اكتسب هذا المركز سمعة واضحة في توصيف الحالات النادرة من NBIA ومتابعتها سريريًا على المدى الطويل.

٦) وإلى جانب هذه المراكز، يُعد المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية (NINDS) التابع لمعاهد الصحة الوطنية الأمريكية (NIH) أحد أهم المؤسسات العلمية التي توفر محتوى موثوقًا حول NBIA. لا يقتصر دوره على تقديم المعلومات العلمية والتحديثات التشخيصية، بل يوفر كذلك قاعدة بيانات واسعة للتجارب السريرية (Clinical Trials) الجارية في الولايات المتحدة وحول العالم، والتي يمكن للمرضى أو ذويهم الاطلاع عليها للتعرّف على فرص المشاركة في دراسات علاجية واعدة، خصوصًا تلك التي تتعلق بعلاج استخلاب الحديد والعلاج الجيني.

٧)ومن بعض المراكز البحثية والطبية الرائدة لتشخيص وعلاج NBIA كذلك: ١) مركز TIRCON (Treat Iron‑Related Childhood-Onset Neurodegeneration)، وهذا مشروع بحثي دولي مخصص لاضطرابات NBIA، ويُعد من أهم المراجع العالمية، فلديهم سجل المرضى الدولي (International Patient Registry) والبنك البيولوجي (biobank) لتجميع بيانات المرضى وعيناتهم، والتسجيل في هذا السجل يفتح إمكانية الدخول في بحوث سريرية مستقبلية والتواصل مع مراكز متخصصة.
 

وكنصيحة مني كباحث في مجال تشخيص وتطوير القدرات العقلية والذهنية، فإن تشخيص و علاج هذا المرض بشكل دقيق يحتاج لخطوات عملية يمكن اتخاذها من قبل المصابين وأسرهم، منها:
١) الاتصال عبر NBIA Alliance وذلك بزيارة موقع NBIA Alliance للتعرف على الأطباء والمراكز القريبة أو الأنسب لحالتك. كما يمكنك (كمصاب) طلب الانضمام إلى السجل السريري (Clinician Database) لمشاركة حالتك مع أطباء لديهم خبرة في NBIA.

٢) التسجيل في السجل الدولي للمريض (Patient Registry)، وذلك من خلال التسجيل في International NBIA Patient Registry، ويمكن المساهمة في الأبحاث وقد تحصل على دعوة لتجربة سريرية، فالتسجيل يسهل تواصل الباحثين معك إذا ظهرت دراسات علاجية جديدة.

٣) إرسال صور وتقارير التشخيص، فعند التواصل مع مركز مثل Friedrich‑Baur أو مع البروفسور  Klopstock، أرسل له تقرير الرنين المغناطيسي (MRI) مع صور SWI أو QSM إن توفرت، بالإضافة إلى نتائج التحاليل الجينية إن قمت بها، فهذا سيساعد الأطباء الخبراء على تقييم حالتك بدقة ومعرفة ما إذا كنت مرشحًا لتجربة علاجية.

٤) كما أنصح بالمشاركة في تجارب سريرية، من خلال استخدام موقع التجارب السريرية (مثل ClinicalTrials.gov) للبحث عن دراسات NBIA بدمج “NBIA” أو نوع فرعي (مثل “PKAN”) في البحث، كما أنصح بأن تخبر طبيبك في بلدك الأصلي بمحاولتك التسجيل في تجربة، لأن بعض المراكز الرئيسية قد تحتاج لتنسيق مع طبيبك المحلي في بلدك (لتحويل المريض، أو الترتيب المالي، أو الموافقة الأخلاقية).

٥) كما أنصح ببالاتصال بمركز TIRCON عبر NBIA Alliance. لأنهم يعملون على ربط الحالة بأطباء باختصاص واسع وتجارب بحثية.

٦) إذا كنت مستعدًا للسفر أو التحويل الدولي، مركز Friedrich‑Baur Institute (ميونخ) و معهد Besta (ميلانو) من أفضل الخيارات من حيث الخبرة والتخصص في NBIA.

٧) اطلب من طبيبك المحلي (في بلدك) مساعدة في تنظيم إرسال تقاريرك السريرية والجينية إلى أحد هذه المراكز، وربما يكتب توصية طبية رسميّة (referral letter) تسهّل قبولك في مركز دولي.

٨) تابع موقع NBIA Alliance بانتظام لمعرفة أحدث مراكز سريرية وتجارب سريرية جديدة (مثل الـ 9th NBIA Symposium).

ومن المراكز والأطباء في الأردن الحبيب تحديدا، فالجهات التي يمكن التواصل معها لتشخيص وعلاج هذا المرض:
١) المركز الوطني للسكري والغدد الصماء والأمراض الوراثية، التابع لوزارة الصحة الأردنية وله اختصاص في الأمراض الوراثية، ولديهم مختبر وراثة. فهذا المركز يمكن أن يكون نقطة انطلاق مهمة جدًا لتشخيص اضطراب جيني استقلابي مثل NBIA، خاصة إذا كان هناك اشتباه في طفرة وراثية أو اضطراب أيضي عصبي.
٢) مركز الأميرة هيا للتقنيات الحيوية، والموجود في جامعة العلوم والتكنولوجيا الأردنية، فلديهم قسم تسلسل الجينوم (Genomic Sequencing Division) قادر على فحص الطفرات الجينية، وتنطوي قدراتهم على تحليل الجينات للكشف عن المتغيرات المسبّبة للأمراض الوراثية، كما أن لديهم أيضًا عيادة تشخيصية للأمراض الوراثية والاستقلابية (Metabolic & Genetic Disorders Clinic) تابعة للمركز.  وبريدهم الإلكتروني phbc@just.edu.jo. 
فهذا المركز مهم جدًا خاصة للفحوص الجينية المتقدمة (مثل فحص الطفرات النادرة) والتشخيص الوراثي المعقَّد.
 ٣) قسم الأعصاب في مدينة الحسين الطبية: فقسم الأعصاب وفسيولوجيا الأعصاب في مدينة الحسين الطبية (مستشفى الملكة رانيا للأطفال/الخدمات الطبية الملكية)، كما أعلم لديهم شعبة طب أعصاب الأطفال التي قد تتعامل مع اضطرابات عصبية معقدة، ويمكن للطبيب هناك تقديم تقييم سريري عصبي أولي، طلب فحوص تصوير (MRI) وربما تحويلك لاحقًا إلى مركز وراثة داخل الأردن أو خارجه.
و أنصح القاريء المهتم بمثل هذه الحالة أن يبدأ بزيارة المركز الوطني للسكري والغدد الصماء والوراثة، من خلال حجز موعد لاستشارة وراثية مع أخصائي هناك لعرض الأعراض وطلب فحص جيني أو إحالة إلى مركز متخصص.

ثم التواصل مع عيادة الأمراض الوراثية في مركز الأميرة هيا في جامعة العلوم والتكنولوجيا، مع ضرورك تزويدهم بملخص سريري، (التاريخ الطبي، تقارير الصور، تحليل الدم إن وُجد) واطلب منهم فحص الجينات (sequencing) للتحقق من وجود طفرات NBIA المحتملة.

ثم حجز موعد مع طبيب أعصاب في مدينة الحسين الطبية (أو مستشفى معتمد من الخدمات الطبية الملكية) لعمل تقييم عصبي أولي (فحص سريري، طلب رنين مغناطيسي، وغيرها).

وفي حال تم تشخيص أو الاشتباه بـ NBIA، يمكن بعد ذلك من خلال التشخيص الجيني والتحليل التنسيقي مع أطباء الوراثة في الأردن التفكير في التواصل مع مراكز دولية (مثل TIRCON أو مراكز NBIA Alliance) لبحث إمكانية المشاركة في بحوث أو تجارب سريرية.

وفي الختام أسأل الله أن ينفع بهذا المقال وأن يجعله خالصا لوجهه الكريم. 

* تم الاستعانة ببعض المراجع العلمية في كتابة هذا المقال، منها:
- Anderson, J., & Hogarth, P. (2023). Neurodegeneration with brain iron accumulation: Current understanding and future directions. Journal of Neurogenetics, 37(2), 95–112.
- Arber, C., & Ghosh, A. (2024). Gene therapy approaches for pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Molecular Therapy, 32(5), 1021–1034.
- Chiang, S., & Schneider, S. A. (2024). Iron chelation in NBIA disorders: Advances, limitations, and ongoing trials. Movement Disorders, 39(1), 12–25.
- Levi, S., & Finazzi, D. (2023). Neuroferritinopathy and ferritin gene mutations. Frontiers in Neuroscience, 17, 112334.
- Rouault, T. A. (2024). Brain iron metabolism and neurodegenerative disease: Mechanistic insights. Nature Reviews Neurology, 20(3), 157–171.
- Zorzi, G., & Pierson, T. M. (2025). Mitochondrial dysfunction in NBIA: Pathophysiology and therapeutic implications. Journal of Inherited Metabolic Disease, 48(1), 88–104.
- د، رضوان أبوسيف
مؤسس ومدير استشارية أسرار التطور العالمية DSC developsecrets@gmail.com